| Τίτλος: |
VIOXX και πολιτεία |
| Δημοσιεύθηκε: |
Wed 05 Apr 2006 |
| Περιγραφή: |
Όταν το φάρµακο γίνεται φαρµάκι, εµείς σφυρίζουµε µε αδιαφορία! του Νικόλα Λεοντόπουλου και της Μαρίνας Πετροπούλου
|
|
Κείμενο:
Όταν το φάρµακο γίνεται φαρµάκι, εµείς σφυρίζουµε µε αδιαφορία!
Τουλάχιστον 28.000 Αµερικανοί πέθαναν από έµφραγµα εξαιτίας του Vioxx, γι’ αυτό και το φάρµακο αποσύρθηκε. Η ΓΑΛΕΡΑ απαντά στο αίνιγµα που κανείς δεν έθεσε: Πώς είναι δυνατόν στη χώρα µας, όπου το Vioxx ήταν εξαιρετικά δηµοφιλές, να µην υπήρξε ούτε ένα θύµα;
Τα φάρµακα σώζουν. Και τα φάρµακα τα φτιάχνουν οι φαρµακευτικές. Τα δισεκατοµµύρια δολαρίων που ξοδεύονται από εταιρείες όπως η Pfizer και η Merck για έρευνα δεν σώζουν µόνο ζωές, αλλά βελτιώνουν την ποιότητα ζωής για εκατοµµύρια κατοίκους του πλανήτη. Αλλά αυτή είναι µόνο η µία όψη. H άλλη όψη είναι η υπόθεση Vioxx: ήταν η µεγαλύτερη απόσυρση προϊόντος στην ιστορία της φαρµακευτικής βιοµηχανίας! Το Vioxx, ένα παυσίπονο-θαύµα µε πελατεία εκατοµµύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσµο, αποσύρθηκε τον Οκτώβριο του 2004 από την εταιρεία Merck επειδή προκαλούσε αυξηµένο κίνδυνο εµφραγµάτων. Μόνο στην Αµερική, εκτιµάται ότι πέθαναν απ’ αυτή την αιτία έως 60.000 άνθρωποι. Στην Ελλάδα, επισήµως, το Vioxx δεν έχει προκαλέσει κανένα θάνατο! Και όµως: το φάρµακο κυκλοφορούσε στη χώρα µας µε µεγάλη επιτυχία. Το εµπορευόταν η µεγαλύτερη ελληνική εταιρεία (η Βιανέξ των αδελφών Γιαννακόπουλου), το έπαιρναν χιλιάδες Έλληνες. Πώς γίνεται να µην υπήρχαν θύµατα, ούτε καν µία παρενέργεια; Υπήρξε συγκάλυψη ή αδιαφορία; Και ποιος ήταν ο ρόλος του ΕΟΦ και της Βιανέξ; Για να λύσουµε το αίνιγµα απευθυνθήκαµε στον άνθρωπο που ξεσκέπασε το σκάνδαλο Vioxx στην Αµερική, τον δρ. Ντέιβιντ Γκρέαµ, αξιωµατούχο του αµερικανικού Οργανισµού Τροφίµων και Φαρµάκων, του FDA. Στην εικοσαετή του καριέρα, οι έρευνές του οδήγησαν στην απόσυρση δέκα φαρµάκων. Ζητήσαµε από τον αµερικανό επιστήµονα, που κατηγόρησε το δικό του οργανισµό για εσκεµµένη ολιγωρία, να γίνει “whistleblower” (= αυτός που «σφυρίζει», ο άνθρωπος εκ των έσω που αποκαλύπτει το µυστικό) για το ελληνικό σκάνδαλο του Vioxx. Και ο δρ. Γκρέαµ, άνθρωπος της χρονιάς για το 2004 κατά το περιοδικό Forbes, όταν τον ενηµερώσαµε για τον ισχυρισµό του προέδρου του ΕΟΦ πως “δεν υπάρχουν νεκροί”, ήταν απόλυτος: “Ο Έλληνας αρµόδιος έχει πέσει σε θλιβερή πλάνη”. Και οι άλλες εκτιµήσεις που δηµοσιεύει η ΓΑΛΕΡΑ συµφωνούν: το Vioxx συνδέεται µε καρδιακά επεισόδια και θανάτους και σε Έλληνες. Νεκροί που δεν αναζήτησε κανείς... Αλλά η υπόθεση Vioxx αφορά τους Έλληνες για έναν ακόµα λόγο: η ανεπάρκεια των ελεγκτικών µηχανισµών στην Αµερική και στην Ε.Ε. θέτει σε κίνδυνο την ασφάλεια των φαρµάκων που λαµβάνονται από τους Έλληνες ασθενείς, αφού κι αυτά ελέγχονται, όχι από τον ΕΟΦ που έχει καθαρά διακοσµητικό ρόλο, αλλά από τον αµερικανικό (FDA) και τον ευρωπαϊκό οργανισµό (EMEA).
 Από το θρίαµβο στους... θρόµβους Λίγο πριν µπει ο νέος αιώνας, έκαναν την εµφάνισή τους οι “κοξίµπες”, µια νέα κατηγορία αντιφλεγµονωδών (το Vioxx, το Celebrex, το Bextra). Επιστηµονικά ονοµάστηκαν αναστολείς COX-2, από το ένζυµο το οποίο η δράση τους ανέστελλε. Απευθύνονταν κυρίως σε άτοµα που έπασχαν από αρθρίτιδα ή από οξύ πόνο. Το µεγάλο προτέρηµα έναντι των κοινών αντιφλεγµονωδών ήταν ότι δεν παρουσίαζαν παρενέργειες στο στοµάχι. Το Vioxx ήταν θαυµατουργό - αλλά το θαύµα κράτησε λίγο: Σύντοµα αποδείχτηκε ότι προκαλούσε προβλήµατα πολύ σοβαρότερα απ’ αυτά που έλυνε... Ας δούµε το χρονικό του Vioxx, από το θρίαµβο ώς τους θρόµβους. Στη διετία 1998-1999, εγκρίνονται από τον FDA και κυκλοφορούν στις ΗΠΑ, πρώτα το Celebrex της Pfizer και µετά το Vioxx της Merck. Από το 1999, οι προβλέψεις χαρακτήριζαν τις κοξίµπες ως την «χρυσοφόρο κότα των φαρµακευτικών». Μέχρι το 2002, αναµένονταν έσοδα 3 δισ. $ για το Celebrex και 2 δισ. $ για το Vioxx. Και πράγµατι, τα φάρµακα σηµειώνουν µεγάλη επιτυχία. Το Vioxx φτάνει το 2000 τις 20 εκατοµµύρια συνταγές µόνο στις ΗΠΑ! Ήδη όµως από τότε έχουν αρχίσει να εµφανίζονται σύννεφα. Η έρευνα VIGOR της Merck δείχνει πέντε φορές αύξηση του κινδύνου καρδιακών προσβολών στους ασθενείς που παίρνουν µεγάλες δόσεις. Σύµφωνα µε τους New York Τimes, η εταιρεία αποφασίζει να µην κάνει ειδική έρευνα για τις καρδιαγγειακές παρενέργειες λόγω του βέτο που προέβαλαν οι υπεύθυνοι µάρκετινγκ. Από τη µία, µάρκετινγκ και επιτυχία. Από την άλλη, επιφυλάξεις από την επιστηµονική κοινότητα και επιπλήξεις από τον FDA. Δηµοσιεύσεις σε κορυφαία περιοδικά όπως το Lancet και το Journal of American Medical Association, που διαπιστώνουν αύξηση του κινδύνου καρδιακών επεισοδίων. Τελικά, το Σεπτέµβριο του 2004 το Vioxx αποσύρεται. Αιτία ήταν η έρευνα APPROVe της ίδιας της εταιρείας, που έδειξε ότι η χρήση του επί 18 µήνες διπλασιάζει τους κινδύνους εµφραγµάτων. H Merck ισχυρίζεται ότι απέσυρε το φάρµακο «οικειοθελώς». Στην πραγµατικότητα είχε συµβεί το ακριβώς αντίθετο: αποφάσισε να το αποσύρει λίγο πριν ο FDA προβεί στη δραµατική εκτίµηση πως ο αριθµός των ασθενών που έπαιρναν Vioxx και έπαθαν καρδιακές προσβολές ή πέθαναν ανερχόταν σε 28.000 - κατά πολλούς µάλιστα πρόκειται για εξαιρετικά συντηρητικό υπολογισµό. Σύµφωνα µε την έρευνα του Δρ. Γκρέαµ, η οποία δηµοσιεύθηκε στο περιοδικό Lancet, ο αριθµός των ασθενών που υπέστησαν σοβαρά καρδιακά επεισόδια κυµαίνεται µεταξύ 89.000 και 139.000 µόνο στις ΗΠΑ! Στην κατάθεσή του στην αµερικανική Γερουσία, ο Γκρέαµ αποκάλυψε: «Το 30-40% εξ αυτών πιθανότατα πέθαναν. Οι υπόλοιποι είδαν τις ζωές τους ν’ αλλάζουν για πάντα». Με άλλα λόγια, στον πόλεµο του Vioxx χάθηκαν περισσότερες ζωές Αµερικανών απ’ ό,τι στο Βιετνάµ! Η Merck αρνείται ότι αυτοί οι θάνατοι συνδέονται µε το Vioxx, υποστηρίζοντας πως για τα καρδιακά επεισόδια πολύ συχνά είναι υπεύθυνες οι «κακές συνήθειες», όπως η κακή διατροφή ή το κάπνισµα. Λέει η κ. Φωτεινή Βλασερού, γιατρός, υπεύθυνη ενηµέρωσης της Βιανέξ, της εταιρείας που εµπορεύεται το Vioxx στην Ελλάδα: «Δεν µπορεί να αποδειχθεί σχέση των θανάτων µε το Vioxx. Οι άνθρωποι που το έπαιρναν, κατά κανόνα ανήκουν σε οµάδες κινδύνου µε καρδιαγγειακά νοσήµατα. Συνεπώς µπορεί να µην ευθύνεται το φάρµακο για το θάνατό τους. Και περιµένουµε πως αυτό θα φανεί και στις δίκες». Την ηµέρα της απόσυρσης του φαρµάκου η µετοχή της Merck πέφτει κατά 27%, δηλαδή απώλεια 27 δισ $. Από τότε ξεκινά και η δικαστική διερεύνηση. Στην πρώτη δίκη, η Merck καταδικάζεται σε αποζηµίωση 253 εκατ. $ στην οικογένεια θύµατος. H εταιρεία κερδίζει τις επόµενες δύο, αλλά στην ουρά περιµένουν πάνω από 9.000 αγωγές σε όλο τον κόσµο... Η απόσυρση του Vioxx δεν ήταν το µόνο πλήγµα για τις κοξίµπες. Τον Μάρτιο 2005 η Pfizer αποσύρει το Bextra επειδή, εκτός από τους κινδύνους καρδιαγγειακών επεισοδίων, προκαλούσε επίσης σοβαρές -έως και θανατηφόρες- δερµατικές παρενέργειες. Από τις τρεις κοξίµπες, µόνο το Celebrex θα επιβιώσει, αλλά µε αλλαγµένες τις προειδοποιήσεις στο φυλλάδιο χρήσης του λόγω των σοβαρών προβληµάτων που προξενεί σε περίπτωση µακροχρόνιας χρήσης του. «Το µάρκετινγκ αντικατέστησε την ιατρική», έγραψαν οι New York Times, για την υπόθεση του Vioxx. Η Merck κατηγορείται ότι προώθησε πρόωρα το φάρµακο στην αγορά, µόνο και µόνο επειδή η Pfizer είχε προλάβει να πάρει έγκριση για το Celebrex. Και ότι σκοπίµως απέκρυψε στοιχεία των κλινικών ερευνών. Η κ. Φωτεινή Βλασερού της Βιανέξ υπεραµύνεται των επιλογών της Merck: «Προτού το φάρµακο κυκλοφορήσει, είχαν προηγηθεί κλινικές έρευνες σε 10 χιλιάδες ασθενείς». Η Merck επέµεινε ώς το τέλος στο στρατηγικό της δόγµα: «Το Vioxx είναι ασφαλές, εκτός εάν αποδειχθεί το αντίθετο». Αλλά η Merck ήξερε. Έγγραφα που κατατέθηκαν στις πρώτες δίκες κατά της Merck αποκάλυψαν ότι η εταιρεία γνώριζε τους κινδύνους ήδη από το 1998. Υπάρχουν Έλληνες νεκροί;
Την 30ή Σεπτεµβρίου του 2004, η Merck αποσύρει το Vioxx. Σχεδόν παράλληλα, εκφράζονται από υπεύθυνα χείλη οι εκτιµήσεις για τον αριθµό των θυµάτων. Εκατοµµύρια άνθρωποι -λήπτες του φαρµάκου- σε όλο τον κόσµο µένουν εµβρόντητοι. Στην Ελλάδα; Ας θυµηθούµε τι δήλωσαν τρεις Έλληνες επίσηµοι και ειδικοί: * Ο πρόεδρος του ΕΟΦ, Δηµήτρης Βαγιωνάς: “Δεν έχει δοθεί µέχρι σήµερα κίτρινη κάρτα παρενεργειών. Δεν υπάρχουν στην Ελλάδα νεκροί από το φάρµακο”. * Ο πρόεδρος του Φαρµακευτικού Συλλόγου Αθήνας, Κωνσταντίνος Λουράντος: «Δεν έχει αναφερθεί κανένα δυσάρεστο περιστατικό, όπως έµφραγµα ή εγκεφαλικό, παρ’ ότι η κυκλοφορία του φαρµάκου ήταν ευρύτατη». * Ο διάσηµος καθηγητής (καρδιολογίας, µάλιστα!) Δηµήτρης Κρεµαστινός: «Όλα τα φάρµακα έχουν τις παρενέργειές τους. Δεν νοµίζω να υπάρχει πρόβληµα για όσους έκαναν χρήση του φαρµάκου στην Ελλάδα. Μέχρι σήµερα δεν γνωρίζω να έχει δηµιουργηθεί κανένα τέτοιο θέµα». Όµορφη συναίνεση των ειδικών: όχι µόνο κανένα θύµα στην Ελλάδα, αλλά και καµία παρενέργεια! Περίεργα πράγµατα... Ή δικαιώνεται επιτέλους η ανωτερότητα της ελληνικής φυλής (!!)... ή κάτι δεν πάει καλά.... 1. To Vioxx κυκλοφόρησε στην Ελλάδα στις αρχές του 2000, δηλαδή σχεδόν παράλληλα µε τις ΗΠΑ. 2. Το Vioxx σηµείωσε µεγάλη επιτυχία σε σχέση µε το µέγεθος της ελληνικής αγοράς. Το 2003 έφτασε να πουλάει 1,3 εκατοµµύρια κουτιά το χρόνο, πωλήσεις που αντιστοιχούσαν στο 15% του τζίρου της Βιανέξ. Παρ’ όλα αυτά, επισήµως το Vioxx είχε 0 κίτρινες κάρτες, δηλαδή καµία δηλωµένη παρενέργεια - αλλά το γεγονός αυτό, απλώς υπογραµµίζει το πρόβληµα. Το σύστηµα των «κίτρινων καρτών» (φαρµακοεπαγρύπνηση), σύµφωνα µε το οποίο γιατροί, φαρµακοποιοί, νοσοκοµεία και εταιρείες δηλώνουν τις παρενέργειες που παρουσιάζονται στους ασθενείς τους, λειτουργεί στα... ψέµατα. Ο ίδιος ο πρόεδρος του ΕΟΦ κ. Βαγιωνάς έχει παραδεχτεί στην Κυριακάτικη Ελευθεροτυπία πως «η Ελλάδα είναι η τελευταία χώρα στην Ευρώπη σε κίτρινες κάρτες». Λέει ο δρ. Γκρέαµ: “Το γεγονός ότι το Vioxx δεν είχε κίτρινες κάρτες δεν σηµαίνει ότι δεν δηµιούργησε προβλήµατα στην Ελλάδα. Άλλωστε και στις ΗΠΑ, ο υπολογισµός των θυµάτων δεν βασίστηκε στις κίτρινες κάρτες”. Υπάρχει ένας ακόµα λόγος που δεν µπορούµε να εκτιµήσουµε µε ακρίβεια τα θύµατα: το σύστηµά µας είναι τόσο πρωτόγονο, ώστε δεν καταγράφει τις συνταγές των ασθενών. Ούτε ο ΕΟΦ, ούτε τα ασφαλιστικά ταµεία, ούτε οι φαρµακευτικές γνωρίζουν πόσοι και ποιοι ασθενείς παίρνουν το κάθε φάρµακο! Υπάρχει ένα δεδοµένο που ίσως µειώνει τις πιθανότητες -και τελικά τον αριθµό- των πιθανών θυµάτων στην Ελλάδα. Σύµφωνα µε την κ. Βλασερού της Βιανέξ, «οι έρευνες έδειξαν αυξηµένο καρδιαγγειακό κίνδυνο από τους 18 µήνες χρήσης και πάνω» ενώ, σύµφωνα µε τον κ. Λουράντο, πρόεδρο του Φαρµακευτικού Συλλόγου της Αθήνας, «στην Ελλάδα οι γιατροί έδιναν κατά κανόνα το φάρµακο σε µικρότερες δόσεις ή για µικρό διάστηµα». Όµως, σύµφωνα µε έρευνα του Πανεπιστηµίου της Βέρνης, που δηµοσιεύτηκε στο έγκυρο ιατρικό περιοδικό Lancet, αντίθετα µε όσα λέει η Μerck και η Βιανέξ, ο κίνδυνος εµφράγµατος είναι ανεξάρτητος από τη µικρή ή τη µεγάλη δόση, και από τη βραχεία ή µακρά χρήση του φαρµάκου. Στην ίδια έρευνα, ο καθηγητής Πέτερ Τζούνι υποστηρίζει πως οι κλινικές έρευνες της Merck έγιναν σε γενικό πληθυσµό µε χαµηλό κίνδυνο καρδιακού επεισοδίου ενώ το Vioxx το έπαιρναν κυρίως ηλικιωµένοι. Αν συνυπολογισθεί το προφίλ των ληπτών του φαρµάκου, τότε το Vioxx, λένε οι Ελβετοί επιστήµονες, αυξάνει τον κίνδυνο καρδιακού επεισοδίου ως 8 φορές! Υπάρχουν επίσης δύο γνωστοί «ελληνικοί» παράγοντες που ενδέχεται να αύξησαν τις παρενέργειες από το Vioxx και τις άλλες κοξίµπες. Ο πρώτος είναι η υπερσυνταγογράφηση: τα φάρµακα στην Ελλάδα πολλές φορές γράφονται από τους γιατρούς χωρίς να υπάρχει λόγος. Ο δεύτερος είναι η λεγόµενη «ιατρική του καφενείου». Η συνήθεια δηλαδή των φαρµακοποιών να δίνουν φάρµακα χωρίς συνταγή. Ανώτατος αξιωµατούχος της δηµόσιας υγείας, που έχει στο παρελθόν χειριστεί κρίσεις πρώτου µεγέθους, παραδέχεται: «Νεκροί; Η αλήθεια είναι ότι πρέπει να µας ξέφυγαν πολλοί... Αλλά ποιος θα κάτσει να ψάξει τώρα αν κάποιος ηλικιωµένος που πέθανε από καρδιά έπαιρνε ταυτοχρόνως Vioxx;». Γιατρός παθολόγος (που δεν θέλησε να αναφερθεί το όνοµά του) µας είπε: «Με επισκέφθηκε ασθενής µε ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, ρυθµισµένης όµως. Της έδωσα Vioxx, γιατί τότε δεν είχαµε καµία ενηµέρωση για τους κινδύνους. Μετά από λίγο καιρό παρουσίασε οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Ευτυχώς επέζησε». Οι ευθύνες του ΕΟΦ και της Βιανέξ
Το ερώτηµα που προκύπτει είναι προφανές: Αν στην Αµερική ο οργανισµός ελέγχου (FDA) και η εταιρεία (Merck) φέρουν βαριά ευθύνη για το Vioxx, στην Ελλάδα ο οργανισµός ελέγχου (ΕΟΦ) και η εταιρεία (Βιανέξ) φέρουν κάποια ευθύνη; «Το πρόβληµα στην Ελλάδα», λέει στέλεχος φαρµακευτικής, «είναι ότι είµαστε τόσο πίσω στις εξελίξεις ώστε ο ρόλος τόσο του ΕΟΦ όσο και της Βιανέξ είναι διακοσµητικός. Ο µεν ΕΟΦ απλώς µεταφέρει αποφάσεις του ΕΜΕΑ (Ευρωπαϊκού Οργανισµού Αξιολόγησης Φαρµάκων), η δε Βιανέξ είναι απλός µεσάζων...». Όµως, ο εισαγωγέας (ιδίως όταν πρόκειται για τη µεγαλύτερη φαρµακοβιοµηχανία στην Ελλάδα) δεν έχει ευθύνη για την ασφάλεια του προϊόντος; Όταν διατίθεται στην αγορά ένα επικίνδυνο κινέζικο σίδερο, ο εισαγωγέας του δεν φέρει ευθύνη; Όλ’ αυτά τα χρόνια, οι εταιρείες (εδώ, η Βιανέξ και η Pfizer Hellas) προώθησαν µε κάθε τρόπο τις αρετές του Vioxx, του Bextra, του Celebrex. Όταν εκδηλώθηκε το πρόβληµα, τι έκαναν για να ενηµερώσουν τους επαγγελµατίες της υγείας αλλά και το κοινό σχετικά µε τους κινδύνους; ΜΕΤΑ την απόσυρση του Vioxx (αλλά και του Bextra, που τελικά αποσύρθηκε από την Pfizer), όλα κύλησαν ρολόι: ο ΕΟΦ έβγαλε ανήµερα δελτίο τύπου - άλλωστε το θέµα προβλήθηκε από την τηλεόραση. Η Βιανέξ και η Pfizer ενηµέρωσαν αµέσως τους Φαρµακευτικούς και Ιατρικούς Συλλόγους. Εφάρµοσαν την πρακτική του «Dear Doctor Letter»: απέστειλαν σε όλους τους γιατρούς γράµµα µε το οποίο τους ενηµέρωναν για τις εξελίξεις. Αρκούσε αυτή η δηµοσιότητα; Πάντως, δεν δηµοσίευσαν καταχωρήσεις στον Τύπο, δεν διοργάνωσαν συνεντεύξεις Τύπου, δεν ετοίµασαν τα συνήθη πρες κιτ προς τους δηµοσιογράφους. Ας σηµειωθεί εδώ ότι το πρόβληµα µε τις κοξίµπες δεν πρωτοεµφανίστηκε το Σεπτέµβριο του 2004. Τα φάρµακα κυκλοφορούσαν από το 2000 και οι κίνδυνοι είχαν αρχίσει να διαπιστώνονται από το 2001, αναγκάζοντας τον FDA και τη Merck να λάβουν (αναποτελεσµατικά, όπως αποδείχτηκε) µέτρα ενηµέρωσης του κοινού. Για παράδειγµα, τον Σεπτέµβριο του 2001 ο FDA επιβάλλει στη Merck να ενηµερώσει τους γιατρούς για τους κινδύνους από το φάρµακο. Στην Ελλάδα, ούτε ο ΕΟΦ επέβαλε κάτι τέτοιο στη Βιανέξ ούτε η Βιανέξ ανέλαβε κάποια πρωτοβουλία ενηµέρωσης. Φαρµακοποιός της Αθήνας µε τριαντακονταετή πείρα θυµάται: «Όταν πρωτοκυκλοφόρησε το φάρµακο, εκεί στο 2000, η εταιρεία µάς έκανε ενηµέρωση, µας έστειλε βιβλιογραφία. Πήγαµε σε µια συγκέντρωση όπου µας παρουσίασε τις αρετές του φαρµάκου ένας διάσηµος καθηγητής Φαρµακολογίας. Το Vioxx αλλά και οι άλλες κοξίµπες πήγαν από την αρχή περίφηµα. Οι ασθενείς ήταν πολύ ικανοποιηµένοι. Μέχρι που αποσύρθηκε το φάρµακο, δεν είχαµε άλλη ενηµέρωση». Ο δρ. Γκρέαµ στις 18.11.2004 είχε δηλώσει ενώπιον της αµερικανικής Γερουσίας: “O FDA, όπως είναι σήµερα συγκροτηµένος, είναι ανίκανος να προστατέψει την υγεία των Αµερικανών απέναντι σε ένα νέο Vioxx. Είµαστε, στην ουσία, απροστάτευτοι.” Και µαζί µε ‘κείνους κι εµείς, θα µπορούσε να προσθέσει κανείς.
του Νικόλα Λεοντόπουλου και της Μαρίνας Πετροπούλου |
|
|